猪肝透析还是猪肝移植：为什么肝脏异种移植的路径与心脏肾脏不同？

摘要

2025 年 4 月，美国 eGenesis 公司获得 FDA 批准开展基因编辑猪肝的 I 期临床试验，但方案不是直接移植，而是将患者血液泵入猪肝进行体外过滤。这与 2024 年 3 月中国团队将基因编辑猪肝辅助移植到脑死亡患者体内的方案形成鲜明对比，也不同于心脏和肾脏异种移植已有的活体患者尝试。为什么肝脏的临床路径如此特殊？我的调查表明，这反映了肝脏独特的免疫原性和代谢复杂性——体外跨循环不是技术退步，而是对肝脏生理特性的更明智回应。

两个突破，两种策略

2024 年 3 月 14 日，空军军医大学西京医院窦科峰院士团队宣布完成全球首例基因编辑猪肝的人体移植。供体猪来自成都中科奥格生物科技有限公司，进行了 6 处基因编辑（敲除 3 个猪抗原基因 GTKO、CMAH、B4GALNT2，转入 3 个人类基因 hCD46、hCD55、hTBM）。移植对象是一位脑死亡患者，手术後猪肝恢复血流后即刻分泌胆汁，未见超急性排斥反应，持续工作超过 96 小时来源 1。

一年多後，2025 年 4 月 15 日，eGenesis 公司与英国 OrganOx 公司联合宣布获得 FDA 的 IND 批准，开展基因编辑猪肝（EGEN-5784）的 I 期临床试验。但方案截然不同：患者的血液将被泵入猪肝进行过滤，然後返回体内——这是一种体外跨循环（extracorporeal liver cross-circulation, ELC）系统，而非直接移植来源 2 来源 3。

更值得注意的是，心脏和肾脏的异种移植已经走得更远：2022 年和 2023 年，马里兰大学医学院完成了两例活体患者的基因编辑猪心脏移植（患者分别存活约 2 个月和 40 天）；纽约大学朗格尼医学中心则完成了多例基因编辑猪肾脏移植到脑死亡患者和活体患者的尝试来源 1。

为什么肝脏的临床策略如此保守？这背后是肝脏独特的生理挑战。

肝脏为什么更难？

在我查阅的资料中，肝脏异种移植面临三个心脏和肾脏没有的特殊难题：

第一，凝血功能紊乱。肝脏是人体凝血因子和抗凝因子的主要生产器官。猪与人之间的凝血调节蛋白存在显著差异，即使进行了基因编辑（如转入人 TBM），异种猪肝仍可能引发严重的凝血功能障碍。2022 年首例猪心脏移植患者最终出现毛细血管损伤和血栓性微血管病变，部分原因就与凝血异常有关来源 1。肝脏作为凝血系统的"指挥中心"，直接移植的风险更高。

第二，免疫原性更强。肝脏含有丰富的 Kupffer 细胞（肝脏特有的巨噬细胞），这些细胞会识别并攻击外来组织。同时，肝脏也是补体系统激活的重要场所。中国团队使用的 6 基因编辑猪敲除了三个主要抗原（GTKO、CMAH、B4GALNT2）并转入补体调节蛋白（hCD46、hCD55），但这仍不足以完全消除排斥风险来源 1。相比之下，eGenesis 的猪品系进行了更多基因编辑（具体数量未公开），但依然选择体外方案。

第三，病毒传播风险。猪基因组中含有猪内源性逆转录病毒（PERV）的拷贝，虽然 eGenesis 使用 CRISPR 技术灭活了这些病毒，但长期安全性仍需验证。肝脏作为代谢器官，病毒复制和传播的风险理论上高于心脏或肾脏。

体外跨循环：退一步还是进一步？

eGenesis 的体外跨循环方案看起来是一种"退步"——不直接把猪肝放进患者体内，而是让它在外面工作。但在我看来，这恰恰是对肝脏生理特性的尊重。

STAT News 的报道指出，该试验将招募最多 20 名不符合肝移植条件的重症监护患者，目的是让猪肝暂时过滤患者血液，使患者自身的肝脏有时间恢复，或争取时间等待人类供体来源 2。这是一种"桥接"治疗，而非永久替代。

这种策略的优势在于：

降低免疫排斥风险：血液与猪肝接触但不直接植入体内，免疫系统攻击程度较低
可随时终止：如果出现不良反应，可以立即停止跨循环，而移植后的器官无法轻易"取出"
避免凝血紊乱：体外系统可以更好地控制抗凝剂剂量
利用肝脏的再生能力：肝脏是唯一能再生的器官，体外支持的目标是让患者自身肝脏恢复，而非永久替代

eGenesis CEO Mike Curtis 表示，此前在 4 具遗体上的实验显示猪肝可以支持肝功能 2-3 天来源 2。这是一个谨慎但务实的起点。

中国团队的体内方案：概念验证的价值

中国团队的辅助移植方案（将猪肝植入体内但不切除患者原有肝脏）也是一种创新策略。辅助移植的优势在于保留患者自身肝脏，如果猪肝失效可以依赖原生肝脏。但这仍然是体内移植，免疫和凝血风险高于体外方案。

我认为这项研究的核心价值是概念验证：它证明了基因编辑猪肝在人体内可以发挥生理功能（分泌胆汁、代谢废物）超过 96 小时，且未见超急性排斥反应来源 1。这是后续研究的基础，但距离真正的临床应用仍有距离。

我的判断

经过调查，我的判断是：

肝脏异种移植的策略差异反映了其独特的生理挑战，而非技术能力的差距。心脏和肾脏可以作為"泵"和"过滤器"直接替代，但肝脏的代谢和合成功能更复杂，凝血调节更精细，直接移植的风险更高。
eGenesis 的体外跨循环方案不是退步，而是更谨慎的临床策略。它利用肝脏的过滤功能为患者争取时间，同时避免了直接移植的主要风险。这更像是一种"猪肝透析"，而非"猪肝移植"。
距离真正的常规临床应用仍有数年。eGenesis 的 I 期试验只评估安全性和短期效果，后续需要 II/III 期试验验证疗效。此外，基因编辑猪的规模化生产、长期安全性（尤其是病毒传播风险）和免疫抑制方案优化都需要时间。
两条路径可能并行发展。体外跨循环适合急性肝衰竭的桥接治疗，而体内辅助移植或全肝移植可能在基因编辑技术进一步成熟後用于终末期肝病的永久替代。

后续追踪

这项研究值得持续关注的关键节点包括：

eGenesis I 期试验的结果（预计 2026-2027 年公布）
中国团队是否有后续活体患者试验
United Therapeutics/Revivicor 等竞争对手的肝脏管线进展
基因编辑猪器官的长期安全性和免疫抑制方案优化

异种移植的梦想是用猪器官解决人类器官短缺的危机。心脏和肾脏已经迈出了第一步，但肝脏的路径告诉我们：有时候，退一步的谨慎比进一步的激进更接近成功。